Forskningsnytt kattegenetikk 2022

Nytt fra forskningen innen kattegenetikk

av Anne Marit Berge

Det er nylig kommet to studier innen kattegenetikk, med nytt om Maine Coon.

Anderson et al 2022: «Genetic epidemiology of blood type, disease and trait variants, and genome-wide genetic diversity in over 11,000 domestic cats» 16. juni kom en stor studie med over 11 000 katter testet gjennom WisdomPanel, derav 1971 Maine Coon pluss 150 polydaktyle MCO. Artikkelen oppsummerer funnene gjort mellom 2016 og 2021 fra DNA-analyser for alle katter testet via MyCatDNA (FI) og Optimal Selection (US), som nå begge er en del av WisdomPanel og eies av Mars Inc.

Schipper et al 2022: «The TNNT2:c.95-108G>A variant is common in Maine Coons and shows no association with hypertrophic cardiomyopathy»  I mai ble det publisert en artikkel om TNNT2, en mutasjon som ble oppdaget i 2019 hos en MCO som hadde hjertesykdommen HCM. Det er en mutasjon i genet for troponin, og hos mennesker med HCM har man funnet at feilkoding der kan være årsak til HCM.

Begge studiene har nyheter som angår Maine Coon. Anderson-studien fra WisdomPanel (MyCatDNA) bringer nytt for mange forskjellige arvelige sykdommer og trekk. Alle referanser er til denne studien, bortsett fra for HCM der det også vises til Schipper-studien. Maine Coon-ringen i Norge har rabattkode til testpakken til MyCatDNA, en omfattende pakke som er anbefalt av oss i klubben, og mange av våre medlemmer har bidratt med katter til WisdomPanel-studien.

Her kommer en gjennomgang av funnene, sortert på emne

HCM – hypertrofisk kardiomyopati

Maine Coon har en kjent mutasjon som forårsaker HCM, A31p oppdaget av Kathryn Meurs i 2005, og den har vi kunnet teste siden 2006, i 16 år. Da den ble oppdaget anslo man at rundt 30-40 % av alle MCO hadde mutasjonen i en eller to kopier. Studier gjort senere viste forekomst på mellom 20 og 40 % (Longeri 2013). HCM1-A31p er dominant, men med svak penetrans i heterozygot form, så det er først og fremst katter homozygote som har høy risiko for å utvikle HCM, antatt på over 70-80 %. Mange viser ingen symptomer før i 4-5 års alderen. Man vet også at det må finnes flere hittil uoppdagede genetiske årsaker til HCM.

Det vi ser nå gjennom den nye studien fra WisdomPanel, med 1971 testede Maine Coon, er at forekomsten av A31p er gått kraftig ned: Det er bare 0,8 %, 163 av 1971 MCO, som har mutasjonen totalt. Oppdrettere har da forhåpentligvis brukt disse 16 årene på å velge avkom som er negative til videre avl, uten å kastrere alle som hadde mutasjonen og dermed innsnevre rasens genbase unødvendig. For polydaktyle MCO var prosenten høyere, med 6,7 % av de 150 kattene. 9 katter totalt av de 11036 var homozygot positive, og mutasjonen ble også funnet hos 1 Pixiebob, 1 Sibirkatt og 2 huskatter.

I Schipper-studien er 160 Maine Coon undersøkt for TNNT2-mutasjonen, som i 2020 ble oppdaget i homozygot form hos en innavlet katt med HCM (MacNamara 2020). En teori da er at denne er årsak til HCM hos MCO, der det ikke kan forklares med HCM1-A31p. En gruppe forskere med Schipper i spissen, og der svenske Åsa Ohlsson på SLU, som vi kjenner gjennom PawPeds helseprogrammene, ville se mer på TNNT2 og om den kan kobles til HCM. Genfrekvensen for TNNT2 ble fastslått til 32 % basert på de 160 kattene som tilsammen er gentestet, den er altså svært vanlig. 99Lives-prosjektet (Leslie Lyons) viste at mutasjonen også fins hos andre raser og huskatter. Så ble 31 Maine Coon med HCM-diagnose, og 58 friske som kontroll, sjekket for å se om det var forskjell i TNNT2-status på disse. Resultatene der viste alt for svakt samsvar til å si noe om effekt, og konklusjonen ble at TNNT2 har «ukjent signifikans» for utvikling av HCM hos katten. Det betyr at foreløpig er det ikke indikasjoner på å teste eller ta katter med denne varianten ut av avl.  Les mer om hjertesykdommen HCM

PK-deficiency – Pyruvat Kinase-mangel

Dette er en svært vanlig mutasjon som fins hos mange raser. 14,3% av MCO i studien hadde mutasjonen, 280 av 1955 testede MCO. For poly MCO var tallene 20,2%, 30 av 150 testede katter. PK har lenge vært kjent for å gi sykdom hos ABY og SOM, men det viser seg at den har varierende og uklar effekt for Maine Coon. «PK-def viser betydelig klinisk variasjon, inkludert når sykdommen debuterer og hvor alvorlig den er»1 2(p13). Videre har WisdomPanel fått veterinærer til å undersøke homozygot positive katter og har snakket med eiere: «Våre veterinærer har intervjuet eiere av ti Maine Coon … I tre tilfeller rapporterte eierne hendelser med minst en mild potensiell episode med kliniske tegn som slapphet, anoreksi, vekttap og/eller gulsott. … og en hunnkatt som potensielt kan ha vist milde symptomer like etter fødsel»3 (p14) De skriver også at siden det ikke er gjort blodanalyser og det er så stor usikkerhet rundt symptomuttrykk, så må man anse effekten av PK-def som noe usikker for Maine Coon.

Så lenge vi ikke vet helt sikkert om PK-def gir sykdom og problemer bør vi ikke pare to bærere, men som med alle recessive sykdomsgener: Vi skal absolutt ikke ta bærere av recessiv sykdom ut av avl, og spesielt ikke når så mange i rasen er bærere. En bærer av et recessivt gen er ikke syk og kan ikke få sykdommen. Så lenge vi ikke parer to bærere har vi null problem. Om vi parer to bærere er det 25 % risk for at avkom arver mutasjonen fra begge sider, så det bør vi ikke gjøre om det er en alvorlig lidelse.  Les mer om PK-def.

SMA – spinal muskelatrofi

SMA er en svært alvorlig sykdom, og har vært kjent i MCO i mange år. Den gir alvorlig muskelsvinn, og kattene dør unge. SMA-mutasjonen ble funnet hos 11 MCO, 1 poly MCO og 1 Highlander (som kan ha MCO bak i genene). Ingen av kattene var homozygot positive, alle var bærere. For Maine Coon kjenner vi de aktuelle linjene der mutasjonen har vært funnet, og pr i dag må den sies være nesten utryddet. For de få linjene vi har vil vi oppfordre oppdretterne til å registrere bærerstatus i PawPeds, og til å opplyse andre som har avkom i linjene. Les mer om SMA.

Factor XII deficiency – mangel på enzym

Factor XII-mangel er en ganske nyoppdaget lidelse som fins utbredt hos nesten alle katteraser, deriblant 9,9% MCO, 6% poly MCO. Det er to forskjellige mutasjoner, begge svært vanlige, men de regnes ikke for å gi alvorlig sykdom. Kattene som er homozygote positive vil ha forlenget koaguleringstid av blodet, men ikke slik at det er behov for blodoverføringer. Det er ingen grunn til å ta bærere ut av avl, men har vi en heterozygot bærer, så er det beste å pare med en negativ.

MDR1 medikamentsensitivitet

Den nyoppdagede mutasjonen MDR1 viser sårbarhet med overreaksjon på en del medikamenter, bl a parasittmidler. MDR1 ble oppdaget hos 5,4% MCO, 107 av 1971 testede MCO, 6,7 % poly MCO. MDR1 medikamentsensivitet kan fære til alvorlige kraftige raksjoner på medisin og produkter som inneholder p-glykoprotein. For en frisk katt beskyttes stoffer i blodet fra å komme inn i hjernen, men katter som har denne defekten kan få økte nevrologiske symptomer av bl a parasittmidler som inneholder ivermektin eller eprinomektin.4 Ettersom denne mutasjonen er så nyoppdaget og få katter enn å er testet, er det anbefalt at informasjon om testede bærere blir medddelt til andre som har katter i samme linje, så man får testet. Som de fleste lidelser er dette recessivt, og så lenge man ikke parer to bærere unngår man sykdommen.

Cystinuria Type B

Denne varianten ble funnet hos 0,2 % av alle MCO, 3 av de 1971 testede. Den er altså sjelden, men doblet gir den tendens til krystaller i urinen, og som for alle recessive lidelser er det viktig ikke pare to bærere.

PKD nyrecyster

5 MCO testet gjennom WisdomPanel hadde PKD1-mutasjonen, som er kjent fra Perser og relaterte raser. Den er dominant, og kattene blir alvorlig syke selv med bare en kopi av mutasjonen. PKD1 skal i prinsipp ikke finnes hos MCO. Vi vet ikke hvilke linjer de 5 positive kommer fra, eller om de er beslektede. Vi vet heller ikke om PKD1 kan komme fra en novise/ny foundation F1 som ikke ble testet før avl; det kan finnes indikasjoner på at PKD1 finnes i generell tamkattpopulasjon. Opprinnelse kan også være at Perser er krysset inn i rasen. Jeg vil oppfordre eiere/oppdrettere som har testet positivt på PKD1 om å gå åpent ut med dette, slik at vi alle får informasjon om hvor problemet ligger, og ikke bare kan unngå det, men få utryddet denne genetiske risikoen som vi ikke skal ha i vår rase, før den spres ytterligere.

PRA Øyesykdom

PRA rdAc– mutasjonen (CEP290) er kjent i mange raser, men finnes i utgangspunktet ikke hos Maine Coon. Den er generelt såpass utbredt at den kan stamme fra tamkattpopulasjonen, og dermed også komme inn når det tas inn nye foundation-katter. I MyCatDNA er to MCO registrert som bærere av PRA-rdAc. Før omleggingen etter oppkjøpet i 2019 sto disse kattenes resultater som helt offentlige, de var mor og datter, F3 og F4 etter en kjent nyere F1 som er kjent bærer av PRA. Forhåpentligvis vet alle oppdrettere med denne F1-katten i sine linjer at PRA fins der, og har testet og tatt ansvar for at PRA-mutasjonen fjernes fra vår rase. Negativt avkom kan brukes videre i avl.

Blodtype B

Blodtype B er ingen sykdom, men blodtype B hos kattemor kan føre til at kattunger dør. Det fins 3 kjente b-alleler som kan gi B-blod, og en variant c som kan gi AB-blod. Anderson-studien viste at ingen MCO testet via WisdomPanel hadde c-allelen, som gir blodtype AB. Det er b1 som er relativt vanlig hos MCO, men kattene må arve to kopier, altså fra begge foreldre, for selv å bli blodtype B. Type b2 (Sibir, tyrkiske raser) og b3 (finnes bare hos Ragdoll) er sjeldnere og ikke kjent hos MCO. Den tidligere studien til Laboklin-teamet Kehl 2019 har derimot funnet to MCO bærere av c – men vi kan slå fast at den er ekstremt sjelden i MCO. Det anbefales at alle oppdrettere av Maine Coon kjenner sin katts blodtypestatus. Les mer i egen artikkel om blodtype hos Maine Coon (for våre oppdrettere).

 

Birmahansker og små recessive hvite flekker

Helhvitt og dominant hvitflekk ligger på KIT-genet, er dominante, og vanlige for Maine Coon. Et annet sted på samme gen ligger den recessive mutasjonen Gloves, som gir Birmahansker, hvite hansker og kiler på bena til Hellig Birma. Artikkelen forteller at Gloves-mutasjonen også finnes hos andre raser, men der gir den ikke hansker/kiler. Noen MCO, RAG og SIB med G-mutasjon ble sjekket med fotografier for å se fargeuttrykk, og man fant at de hadde små hvite flekker på mage eller tær. Dette støtter teorien diskutert i noen oppdrettermiljøer, at Gloves og lignende mutasjoner i KIT kan være årsak til lockets, medaljonger og andre småflekker som iblant dukker opp hos Maine Coon, og som ikke er forårsaket av ekte dominant hvitflekk.5

Genetisk diversitet – innavlsgrad

Diversitet er i praksis innavlsgraden målt i kattens gener. Det er analysert 7815 SNPs (basepar) der heterozygositet (Hz) er undersøkt. Ved høy innavl blir den generelle heterozygositeten i hele genomet (alle genene til katten) for høy. Maine Coon har en median Hz på 34,2 % Rasekatter totalt har median på 33,9%, så vår rase ligger omtrent «midt på» og kan sies ha gjennomsnittlig innavlsgrad.

Rasene med høyest diversitet, og altså minst innavl, er foruten en del nylagde raser, Sibirkatt og Norsk Skogkatt. Begge disse to har en lignende rasehistorie som Maine Coon, bortsett fra at de unngikk å lage en stor genetisk flaskehals slik «klonene» utgjør hos oss.

Huskatter har diversitet på 38,8 % – der naturlige tilfeldigheter avgjør. Både SIB og NFO har diversitet på ca 37,8 %, ikke langt unna «vanlig katt». De har likevel mer konsistent type enn det vi erfarer hos Maine Coon, så det er åpenbart at høy diversitet ikke gir dårligere typede katter – det er avlsseleksjonen som bestemmer type og typekonsistens. Maine Coon med nyere foundation i linjene har derimot like høy diversitet som SIB, NFO og huskatt og kan ligge på 38-40 %. Den muligheten vi har for Maine Coon med å ta inn noviser som ny foundation er dermed gull verdt, og bør brukes med omhu og forsiktighet, og stort ansvar!

Rasene med lavest diversitet der innavlsgraden er faretruende høy er Korat, Singapura, Burmeser, Orientalsk korthår, Siameser og Birma. For disse rasene vil det være en god idé å se på hvilke muligheter som fins for å sikre rasene for fremtidige problemer. Noen av disse rasene har mulighet til å ta inn ny foundation, mens andre ikke har naturlige utparingsmuligheter.

Recessiv og dominant

De aller fleste sykdomsgener er recessive. Det betyr at så lenge man ikke parer to bærere av samme mutasjon, så er de ikke noe problem. Man regner at et individ til enhver tid vil ha flere tusen mulige recessive skadelige mutasjoner i sitt genom, og nye kan oppstå med hver generasjon. Dette er hovedgrunnen til at man ikke vil drive med innavl eller tette paringer, siden det vil gjøre at de ukjente sykdomsgenene vil dobles. Høy diversitet i en rase gir mindre risiko for slike doblinger, så lenge man ikke parer for tett.

For sykdommene beskrevet her har bare to dominant arv: HCM1-A31p og PKD1. Det betyr at én kopi, arvet fra bare én av foreldrene, er nok til å få sykdommen. Katt som har mutasjonen vil ha høy risk for å bli syk, hvis penetrans og uttrykk er høyt. For PKD1 så regnes penetrans som høy, og alle katter med ytterst få unntak vil bli syke. Anderson 2022 har funn på 5 MCO som har denne mutasjonen. Disse kattene bør snarest identifiseres slik at vi kan passe på at ingen av kattene som er rammet går i avl, og sprer mutasjonen i vår rases genbase.

HCM1-A31p har som nevnt lav penetrans i heterozygot form, og sykdommen har generelt variabelt uttrykk. De få heterozygote som er igjen kan man velge N/N avkom fra videre. Som nevnt i helseprogrammet og andre steder er screening med ultralyd hos kardiolog anbefalt og nødvendig i tillegg til kjent DNA-status, for å minske forekomst av HCM hos Maine Coon, ettersom bare få tilfeller i dag har A31p som årsak.

Alle de andre sykdommene beskrevet her er recessive, og man kan fritt bruke bærere i avl, så lenge de ikke pares med hverandre. Så fins det noen få unntak: Recessive sykdomsgener som er brakt inn i rasen via nyere Foundation bør vi snarest få kontoll på og avle helt bort fra. De hører ikke hjemme i rasen, og med kjent opprinnelse og svært liten utbredelse bør de stoppes før de får spredt seg. Det er snakk om få individer, og det vil ikke skade genbasen å ta dem ut av avl.

 

OBS-liste Ufarlige recessive
PKD1 – bør tas helt ut av rasen PK-def – ikke pare bærere
PRA – bør tas ut av rasen Factor XII – ikke pare bærere
HCM1-A31p – avle gradvis vekk v NN avkom SMA – ikke pare bærere, informere
MDR1 – ikke pare bærere, informere
Cystinuria – ikke pare bærere
Blodtype b – ha kontroll på avlshunner

1 Alle oversettelser og forenklinger fra den engelske originalteksten er gjort av artikkelforfatter. Originalsitatet fins som fotnote.

2 «PK-def shows a marked clinical variability, including variation in the age of disease onset and severity.» (p 13)

3 «Our veterinarians interviewed owners of ten Maine Coons (including two Maine Coon Polydactyls) […]. All the Maine Coons were 3 years old or younger at the time of interview. In three out of ten cases owners reported occurrence of at least one mild potential episode with clinical signs such as lethargy, anorexia, weight loss, and/or jaundice (S7 Table). One male Maine Coon, at the age of 1 year and 5 months, become severely ill with anorexia, lethargy, and significant weight loss (down to approximately 8 lbs from 17 lbs), another male had had episodes of mild lethargy and hyporexia, and the one female cat may have potentially manifested mild symptoms directly after giving birth. […] Compared to the Abyssinian, all owner-reported episodes in the Maine Coon and Maine Coon Polydactyl are milder and should be considered preliminary results as they lack a complete blood count taken during the episode and PK-def diagnoses by a veterinarian.» (p 14)

4 «Feline MDR1 Medication Sensitivity is a disorder associated with severe adverse reactions after exposure to medications that use the p-glycoprotein drug transporter. This genetic condition is caused by a two base pair deletion within exon 15 of the ABCB1 gene resulting in abnormal p-glycoprotein. While functional p-glycoprotein plays a significant part in the bloodbrain barrier that prevents various drugs and chemicals in the bloodstream from entering the brain, a defective p-glycoprotein allows more drugs to cross this barrier, thus increasing the neurological effects of some medications. […] Severe macrocyclic lactone-induced neurologic toxicosis has previously been reported in cats homozygous for the MDR1 variant receiving either a subcutaneously administered dose of ivermectin or a topically administered eprinomectin containing antiparasitic product labeled for cats [59,60].» (p 16)

5 «… Maine Coon, Ragdoll and Siberian breeds, in which they were not associated with Gloving based on photographic evidence and owner reports. Of the phenotyped individuals some white areas of hair were seen on the belly or toes in (3/17) Maine Coons and (1/2) Siberian cats. Our findings are supportive of a potential additional candidate locus that may play a role in the regulation of the Gloves phenotype» (p 18)

Kilder

Anderson 2022 “Genetic epidemiology of blood type, disease and trait variants, and genome-wide genetic diversity in over 11,000 domestic cats” In: PLOS Genetics. June 16, 2022

Schipper 2022. “The TNNT2:c.95‐108G>A variant is common in Maine Coons and shows no association with hypertrophic cardiomyopathy.” May 2022 Animal Genetics DOI: 10.1111/age.13223

Comments are closed.